Антибиотики и качество продукции животноводства

Антибиотики широко применяются для лечения и профилактики заболеваний животных, в развитии которых принимает участие микробный фактор. Однако влияние их на организм животных изучено недостаточно. Это касается распределения и накопления их в органах и тканях, длительности сохранения в связанном состоянии, влияния на иммунные реакции и качество продукции животноводства.

Влияние антибиотиков на организм животных

Большинство антибиотиков с места введения в большом количестве поступают в регионарные лимфоузлы, почки, печень. Более низкое содержание их обнаруживается в отдаленных лимфоузлах, селезенке, костном мозге, тимусе и легких. В лимфоузлах и других органах в первые дни после введения они концентрируются преимущественно внеклеточно, а в последующем интенсивно поглощаются ретикулярными и эндотелиальными клетками, фибробластами, нейтрофилами и адсорбируются лимфоцитами различного происхождения. При этом в очагах воспаления с выраженной пролиферацией ретикуломакрофагальных элементов и лимфоцитов антибиотики, обнаруживаются в большом количестве. Значительное количество их выявляется в эпителии извитых канальцев почек и просветах мочевыводящих путей, а также в печеночных клетках и желчных протоках. Все это свидетельствует о том, что почки и печень принимают непосредственное участие в элиминации тетрациклинов.

Антибиотики, особенно тетрациклиновой группы, в большом количестве откладываются в костной ткани, прежде всего в зонах окостенения. Такие кости, особенно при варке, приобретают желтый цвет. Поступив в организм животного, антибиотики взаимодействуют с белками сыворотки крови, особенно альбуминами и иммуноглобулинами, а также, проникнув в клетки органов, связываются с белками митохондрий и нуклеиновыми кислотами. В результате комплексирования их с белками организма могут образовываться полноценные антигены, специфической частью которых является антибиотик. Возможность образования полноценных антигенов с белками сыворотки крови, печени и кожи доказана нами в отношении многих антибиотиков. Простые вещества могут приобретать антигенные свойства при соединение их с гетерогенными и эндогенными белками не только ковалентными связями, но и при комплексировании их за счет электростатического притяжения противоположно заряженных групп, взаимодействия между полярными, но не диссоциированными группами водородных связей и сил Ван дер Вальса. Прямым доказательством возможности приобретения антибиотиками антигенных свойств при парентеральном применении является образование к ним специфических антител. При этом появлению гуморальных антител, как показывают наши исследования, предшествуют определенные цитологические и цитохимические сдвиги в кроветворно-лимфоидной системе, которые бывают наиболее ярко выражены в регионарных лимфатических узлах. К иммуноморфологическим изменениям, развивающимся на введение антибиотиков , относятся увеличение числа микро- и особенно макрофагов, насыщенных витамином С, полисахаридами и с высокой активностью кислой фосфатазы, а также клеточные трансформации, сопровождающиеся появлением большого количества богатых РНК плазматических клеток. Одновременно происходит увеличение числа эозинофилов и тучных клеток. Увеличение содержания последних клеток в значительной степени отражает аллергическое состояние организма. Интересен тот факт, что параллельно с усилением плазмоцитарной реакции уменьшается количество лимфоцитов и вторичных фолликулов. В то же время число клеток в состоянии митоза изменяется незначительно.

При иммунноморфологических изменених, развивающихся в лимфоидной ткани, организм на введение антибиотиков реагируют выработкой специфических антител к этим препаратам. В наиболее высоких титрах в сыворотке крови антитела к пенициллинам, стрептомицинам, тетрациклинам и другим препаратам появляются на 5—14 день после их применения.

Образующиеся к антибиотикам антитела чаще всего не связаны с развитием аллергии, а являются антителами защитного типа, направленными на нейтрализацию антибиотиков. При повторном назначении одних и тех же препаратов антитела в значительной мере снижают их биологическую активность. Следовательно, при повторном назначении курса лечения одними и теми же антибиотиками необходимо соблюдать определенные интервалы или увеличивать их дозу.

Небезынтересным является и то, что титры антител к тетрациклинам у больных сальмонеллезом животных находятся в противоположной зависимости от титров агглютининов, т. е. чем больше обнаруживается антител к антибиотикам, тем меньше в сыворотке крови содержится противосальмонеллезных агглютининов. Длительное применение антибиотиков (тетрациклинов, мономицина, неомицина, стрептомицина, левомицетина и др.) ведет к изменению состава нормальной микрофлоры, развитию дисбактериоза, атрофии лимфоидной ткани, снижению функциональной активности лимфоцитов и фагоцитов.

Особый интерес представляет вопрос о механизме угнетающего действия антибиотиков на формирование поствакционного иммунитета. Существует несколько взглядов на механизм угнетающего действия антибиотиков. Прежде всего, считалось, что антибиотики оказывают бактериостатическое действие, вследствие чего происходит уменьшение массы антигена и таким образом снижается иммунологический эффект. Но опыты с живыми и убитыми антигенами не подтвердили этого предположения.

Наши исследования показывают, что применение антибиотиков тетрациклиновой группы и других перед заражением или одновременно с введением культуры сальмонелл способствует более быстрому поглощению возбудителя паратифа микро- и макрофагами, вследствие чего инфекционный процесс чаще всего ограничивается очагом первичного комплекса. Распространение антигена по организму у этих животных, так же, как и у вакцинированных поросят, происходит преимущественно в растворимой форме. Следовательно, эти антибиотики первоначально не оказывают отрицательного влияния на микро- и макрофагальную реакции, поглощение сальмонеллезного антигена и распространение антигенной информации по организму. В то же время под влиянием антибиотиков как у зараженных, так и вакцинированных животных нарушается и запаздывает образование плазматических клеток, синтезирующих противосальмонеллезные антитела. Что касается общей плазмоцитарной реакции, то она изменялась не столько количественно, сколько наблюдалось ее перераспределение между различными лимфоидными органами. Одновременно с уменьшением количества антителообразующих клеток в лимфоидной ткани, под влиянием антибиотиков снижается титр противосальмонеллезных агглютининов. При этом следует иметь в виду, что снижение титра агглютининов связано не только с уменьшением образования их в лимфоидной ткани, но и с комплексированием тетрациклинов и других антибиотиков с иммуноглобулинами, в группу которых относятся и агглютинины.

Применение тетрациклинов, так же, как и других антибиотиков, с лечебной целью при экспериментальной паратифозной инфекции и на 5-е сутки и позже после иммунизации формолвакциной против паратифа оказывает слабое угнетающее действие на формирование специфического иммунитета.
Анализ этих данных, имеющихся в литературе и полученных в результате собственных исследований, показывает, что угнетающее действие антибиотиков на иммуногенез связано не столько с влиянием их на количество антигенного материала, сколько с непосредственным действием этих препаратов на иммунные реакции макроорганизма. Введение антибиотиков в продуктивную фазу иммуногенеза не отражается существенно на формировании иммунитета.

Принимая во внимание то, что антибиотики оказывают наибольшее угнетающее действие на развитие специфических иммунных реакций как против живых, так и убитых антигенов в индуктивную фазу иммуногенеза, можно считать, что они не только подавляют синтез нуклеиновых кислот, белков, образование мембран, но и нарушают взаимодействие клеток в иммунном ответе. При этом установлено, что антибиотики не влияют на переработку антигена макрофагами и на его химическую природу. Вместе с тем, как показывают наши исследования, антибиотики, особенно тетрациклиновой группы, хорошо соединяются с иммуноглобулинами и интенсивно адсорбируются рецепторами Т- и В-лимфоцитами. Эти данные дают основание полагать, что они блокируют рецепторы и активные соединения, расположенные на оболочке лимфоцитов. В результате блокирования рецепторов нарушается передача антигенной информации как к Т-лимфоцитам, первично распознающим антиген, так и В-лимфоцитам — предшественникам антителообразующих клеток. Вследствие интенсивного адсорбирования антибиотиков лимфоцитами нарушается взаимодействие клеток в иммунном ответе и не происходит или задерживается развитие популяции иммунных лимфоцитов и синтезирующих антитела плазматических клеток.

Через несколько дней после введения сальмонеллезного антигена, когда необходимое для развития иммунных клеточных взаимодействий в лимфоидных органах уже произошли и лимфоциты получили информацию об антигене от макрофагов в иммуногенной форме, комплексирование введенных антибиотиков с рецепторами лимфоцитов уже не оказывает выраженного ингибирующего влияния на иммуногенез.

Таким образом, результаты собственных исследований, многочисленные работы отечественных и зарубежных авторов указывают на то, что следует избегать применения антибиотиков в период иммунизации животных не только живыми, но и убитыми вакцинами.

Основы рационального применения антибиотиков

По спектру антимикробного действия различают антибиотики, активные в отношении грамположительных микроорганизмов (прерапараты группы пенициллина и макролиды — эритромицин и олеандомицин), активные в отношении грамотрицательных и ряда грамположительных (препараты группы стрептомицина), антибиотики широкого спектра действия (группы тетрациклинов, аминогликозидов, цефалоспоринов и др.) и противогрибковые препараты (нистатин, леворин, трихомицин, амфотерацин, гризиофульвин и др.). В последние годы получены антибиотики, обладающие противоопухолевым действием (актиномицин, дактиномицин, орунеомицин, рубомицин и др.). Ведутся поиски противовирусных антибиотиков. Основным принципом рационального использования антибиотиков является правильное определение показаний для их применения. Прежде всего выбор антибиотиков должен ориентироваться на эффективность его при данной болезни. Непосредственным требованием для рациональной и интенсивной терапии, особенно бактериальных инфекций, является определение микробиологическим путем чувствительности возбудителя к применяемым антибиотикам. Как показывают наши исследования в настоящее время число антибиотиков, к которым чувствительна условнопатогенная и патогенная микрофлора, быстро сокращается. Интенсивно пополняется группа антибиотиков, к которым микрофлора становится нечувствительной. В ряде хозяйств многие антибиотики усиливают рост патогенных микроорганизмов, способствуют развитию вирусных инфекций и микозов.

Необоснованное, огульное или случайное применение антибиотиков для лечения и профилактики заболеваний может привести к весьма нежелательным последствиям. Они выражаются в том, что не достигается желаемый лечебный эффект, увеличивается вероятность попадания препаратов в продукты животноводства, образуются лекарственноустойчивые штаммы патогенных микроорганизмов, у животных вырабатывается устойчивость против применяемых антибиотиков и в ряде случаев возникают аллергические реакции. Кроме указанных нежелательных последствий, при длительном применении в больших дозировках могут оказывать токсическое, тератогенное и мутагенное действие, а также подавлять защитные механизмы организма.

Для принятия обоснованного решения по использованию химиотерапевтических препаратов важно также иметь четкие представления о всасывании, распределении, выделении и длительности сохранения антибиотиков в организме различных видов животных, методах их выявления в продуктах животного происхождения, а также представления о способах обезвреживания этих препаратов с целью предотвращения вредного действия на организм людей.

Всасывание и распределение антибиотиков зависит, прежде всего, от физико-химических свойств препарата и способов его применения. Наиболее быстро всасываются, независимо от способа введения, хорошо растворимые антибиотики.

Многие антибиотики применяются путем введения через пищеварительный тракт. При таком способе применения в ротовой полости всасывается до 0,5 %, в желудке до 3—14,0 %, около 50 % в тонком и 10 % в толстом отделах кишечника. Около 20—30 % применяемых внутрь антибиотиков разрушается или проводится через пищеварительный тракт. Многие хорошо растворимые антибиотики, обладающие слабым раздражающим действием, применяются внутримышечно, отдельные препараты (пенициллины, олеандомицин, линкомицин) для получения быстрого эффекта — внутривенно. При этих способах введения они всасываются быстро и проникают во многие органы и ткани.

При респираторных заболеваниях целесообразна ингаляция антибиотиков в форме аэрозолей. В таких случаях в органах дыхания адсорбируется основная часть антибиотиков. В форме аэрозолей наиболее часто используются пенициллины, тетрациклины, левомицетин, неомицин, олеандомицин и др. Остаточные количества антибиотиков в боксах-камерах после аэрозольной обработки обезвреживают раствором марганцевокислого калия и перекисью водорода.

Для достижения эффективного лечения важно знать особенности проникновения антибиотиков через различные барьеры, распределение и длительность сохранения их в организме.

В целом распределение и концентрация антибиотиков в организме зависит от степени кровоснабжения органов и тканей, скорости деления (митотической активности) их клеток. Исключение из этого составляют половая, нервная и эндокринная системы. В них, несмотря на обильное кровоснабжение, а в семенниках и высокий митотический индекс (деление клеток), концентрация большинства применяемых антибиотиков невысокая. Это связано с наличием специальных барьеров, препятствующих их проникновению. Лишь длительное применение антибиотиков в больших дозах (10—20 мг/кг) ведет к патологическим изменениям в этих органах, особенно в половой системе, что негативно сказывается на репродукционной способности самцов.

Что касается других органов, то основное количество антибиотиков концентрируется в лимфоузлах, печени, почках, легких, в зонах роста костей. При внутреннем применении возрастает концентрация антибиотиков в стенке желудочно-кишечного тракта.

Выделение антибиотиков начинается сразу после появления их в крови. Необходимо помнить, что если свободная концентрация антибиотиков исчезает из организма в течение нескольких часов или суток, то в связанном состоянии с белками и другими компонентами они могут сохраняться в организме длительное время. При этом нами установлено, что пенициллины, тетрациклины, стрептомицин и неомицин в лимфоидной ткани, печени, почках и мышцах сохраняются до 3—6 недель, в костной ткани — более 2-х месяцев. Степень накопления антибиотиков в этих органах зависит от вида препарата, его дозы и длительности применения.

При сохранении небольших концентраций антибиотиков в организме животных возникают преимущественно иммунные реакции против них защитного типа, и происходит привыкание к ним микрофлоры. При длительном, высоком содержании в организме антибиотиков (10—20 мг/кг) прежде всего атрофируется лимфоидная ткань, вследствие чего понижаются защитные функции организма. Кроме того, падает воспроизводительная функция, особенно самцов. У некоторых животных развивается повышенная чувствительность к применяемым препаратам, возникают дистрофические изменения и аутоиммунные реакции, обуславливающие повреждения органов.

Длительность сохранения антибиотиков в организме животных в связанном состоянии и их постепенное выделение отрицательно оказывается на созревании мяса, изготовлении сырокопченых колбас, молочнокислых продуктов, творога, сыра и масла.

Для определения антибиотиков в продуктах животноводства предложено ряд микробиологических, химических и физико-химических методов. Наиболее широкое применение нашли микробиологические методы выявления антибиотиков. Этими методами легко определяется свободная концентрация антибиотиков. Что касается связанных антибиотиков с тканями организма, то общепринятыми методами их выявить невозможно. Для выявления связанных антибиотиков в настоящее время разработаны методы люминесцентной микроскопии, ферментативного извлечения этих препаратов из тканей и биологических жидкостей. При ферментативном гидролизе проб органов и биологических жидкостей (молоко, кровь) происходит расщепление белка и высвобождение антибиотиков. Последние в дальнейшем можно определить любым из вышеуказанных методов. Применение современных методов исследования позволило установить, что остаточное количество многих антибиотиков в организме животных можно обнаружить значительно дольше, чем предусмотрено действующими указаниями по их применению.

Более предположительное сохранение антибиотиков в организме животных, чем это принято считать, создает угрозу попадания их в продукты животноводства (молоко, яйца, мясо). Остаточные количества даже связанного антибиотика представляют опасность, так как он может спонтанно высвобождаться из комплексов с белками при хранении пищевых продуктов, а также в организме людей под влиянием пищеварительных ферментов. Наиболее надежным способом разрушения остаточных количеств антибиотиков в продуктах питания является проварка их в течение 1,5—2 часов. Однако такой режим инактивации антибиотиков является неподходящим для обработки молока, яиц, меда. Общая пастеризация не позволяет полностью разрушить остаточные количества антибиотиков. Другие методы инактивации антибиотиков в пищевых продуктах не нашли широкого применения. Отсутствие надежных методов обезвреживания антибиотиков в пищевых продуктах выдвигает на передний план профилактические мероприятия по предупреждению попадания этих препаратов в мясо, молоко, яйца, мед.

Основой предупреждения попадания антибиотиков в продукты питания является научно обоснованное применение их в животноводстве. Рациональное применение антибиотиков в животноводстве определяется выбором препарата с учетом диагноза, фармакологических свойств и спектра действия, определением чувствительности к нему микрофлоры, предупреждением развития повышенной чувствительности к антибиотику, установлением длительности их содержания в организме и влиянием на качество продукции животноводства и организм человека через продукты питания.

И. М. Карпуть,
доктор ветеринарных наук, профессор, член-корреспондент НАН Беларусь,
УО Витебская государственная академия ветеринарной медицины